ACC抑制剂与DGAT2抑制剂联用可以有效缓解NALFD

     非酒精性脂肪肝病（NAFLD）现已成为一种常见的代谢疾病。尽管已经有几款针对肝脏脂肪变性的靶向药正处于研发阶段，但迄今为止美国和欧盟还没有批准任何用于治疗NAFLD的药物。其中，ACC的抑制剂被证明会抑制肝脏脂质的从头合成来直接减缓肝脏的炎症反应和纤维化进程，但是多项临床试验显示：抑制ACC的活性会代偿性的升高SREBP1的表达而引起血液中甘油三脂累积【1，2】。与此同时，DGAT2的抑制剂则被发现可以下调SREBP1的表达并抑制脂质合成相关基因的表达【3,4】。那么，这两种药物的联用是否会发挥一个互补的作用？然而目前还没有临床试验对这一猜想进行验证。

2021年10月11日，来自辉瑞内科研究部门的William P. Esler领导的研究团队在Nature Medicine上发表了题为ACC inhibitor alone or co-administered with a DGAT2 inhibitor in patients with non-alcoholic fatty liver disease: two parallel, placebo-controlled, randomized phase 2a trials的文章，报告了两项针对NALFD的临床II期试验结果。

该团队共开展了两项平行的phase 2a试验。其中一项临床试验调查了ACC1/2抑制剂PF-05221304单独用药的剂量范围(NCT03248882)；另一项试验探究了PF-05221304 与DGAT2抑制剂PF-06865571联合用药的治疗效果 (NCT03776175)。在这两项临床试验中，作者分别考察了肝脏脂肪含量、肝脏酶谱、NASH生物标志物、糖化血红蛋白、血脂、安全性及耐受性等诸多指标。此外，作为临床试验的补充，作者还在大鼠NASH模型中开展了一项非临床的联合给药的机制研究。

PF-05221304单一疗法。经过为期16周的PF-05221304(剂量分别为2，10，25和50mg/天)单药治疗，最高的三个剂量组（10，25和50mg/天）与安慰剂组相比，患者的肝脏脂肪含量降低了超过50%，并且患者肝脏脂肪的降低幅度与给药剂量呈现出正相关。但与之前的临床试验所观察到的结果类似，随着用药剂量的增加，无症状高甘油三酯血症患者比例不断升高。

PF-05221304和PF-06865571联合用药。经过为期6周的PF-05221304和PF-06865571的联合给药（(15mg PF’1304+300 mg PF’715D)/天），联合给药组患者肝脏脂肪含量降低超过50%，与PF’1304单独用药组效果相当，但PF’715D单独用药则降低幅度有限（约30%）。此外，联合给药组可有效缓解ACC抑制剂介导的甘油三酯升高，并在第28天恢复到与安慰剂组相似的水平。

总的来说。PF-05221304单药疗法显示出显著的抗肝脏脂肪变性的作用，并改善了一些NASH相关的生物标记物，表明慢性的治疗会具有潜在的临床收益，但是高剂量的PF-05221304可能会引起高脂血症进而增加心脏代谢疾病的风险，因此限制了该药物的长期使用。相比较而言，PF-05221304和PF-06865571联合用药则避免了这一副作用的产生。

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